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　　【关键词】 氟比洛芬酯; 环氧化物酶抑制剂; 术后疼痛; 镇痛

 

　　阿片类药物术后镇痛效果确切，但容易引起恶心呕吐、腹痛、便秘、眩晕、嗜睡、尿潴留、皮肤瘙痒、呼吸抑制等不良反应。氟比洛芬酯采用脂微球载体技术，能够使包裹其内的药物靶向聚集于手术切口和炎症反应部位，并且可以迅速跨越细胞膜和持续性释放[1]，在术后镇痛中具有一定优势。本研究主要目的是将氟比洛芬酯用于腹腔镜子宫肌瘤切除术患者，观察其在术后镇痛的效果以及对血小板聚集(platelet aggregation, PAG)的影响。

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　　1 对象与方法

　　1.1 病 例

　　本试验得到医院伦理委员会的批准，并获得患者的知情同意。采用随机双盲对照的研究方法，选取腹腔镜子宫肌瘤切除术患者共30例，随机分为2组，每组15例，年龄20～65岁，ASA Ⅰ级～Ⅱ级。

　　1.2 排除标准

　　出血倾向者;血液系统疾病史者;消化道溃疡史者;严重肝肾功能不全者;严重心脏疾患的患者;重度高血压病史者。

　　1.3 麻醉方法

　　所有患者均采用全凭静脉麻醉。麻醉诱导：咪达唑仑0.5 mg/kg，异丙酚0.15 mg/kg，芬太尼2.5 μg/kg，琥珀胆碱1.5 mg/kg辅助气管内插管，插管后再给予维库溴铵0.1 mg/kg维持肌松。麻醉维持：静脉泵注异丙酚(4 mg·kg-1·h-1)、瑞芬太尼(0.15 μg·kg-1·min-1)维持麻醉，潮气量为8～10 ml/kg。术毕缝皮时，停止输注，分别静脉注射生理盐水10 ml(Ⅰ组)，氟比洛芬酯1.0 mg/kg(Ⅱ组)。每组患者分别在术前和静脉注射试验药物后30 min抽取静脉血，测定血小板聚集功能。

　　1.4 观察指标

　　患者术后1，3，6，12，24 h的安静时视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)评分和活动后VAS评分;患者术前和术后30 min的PAG(1),PAG(5),PAGA(M);患者术后24 h内发生不良反应的情况和使用哌替啶补救镇痛的情况。

　　1.5 统计学方法如何发表论文

　　数据以均数±标准差(±s)表示，统计学处理使用SPSS13.0软件，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　两组患者的性别、年龄、身高、体质量等的差异均无统计学意义(P>0.05)， 患者术前血压、心率、脉搏氧饱和度等差异均无统计学意义(P>0.05)，患者术中芬太尼用量、瑞芬太尼用量、手术时间、麻醉时间等差异均无统计学意义(P>0.05)。

　　Ⅱ组患者安静时VAS评分在术后6，24 h明显低于Ⅰ组(P<0.05)，见表1;Ⅱ组患者活动后VAS评分在术后6 h明显低于Ⅰ组(P<0.05)，见表2。两组患者术前和术后30 min的血小板聚集功能的差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。两组患者术后发生不良反应和使用哌替啶补救镇痛的差异无统计学意义 (P>0.05)，见表4。表1 患者术后安静时VAS评分表2 患者术后的活动后VAS评分表3 患者血小板聚集功能测定表4 术后不良反应和使用哌替啶的情况例(%)

　　3 讨 论

　　非甾体类抗炎药的主要作用机制是在花生四烯酸级联反应中抑制环氧化物酶，从而减少前列腺素的生物合成，而前列腺素被认为是一种引起疼痛和炎症反应的物质。氟比洛芬酯是以脂微球为载体的新型非甾体类静脉制剂。脂微球是一种以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封的微粒体分散系，其平均直径200 nm，其中可以包裹脂溶性药物。脂微球对所包裹的药物疗效主要有3个方面的影响：靶向性，脂微球能使包裹药物在手术切口和炎症反应部位靶向聚集，提高药物的局部浓度而增强药效;控释性，脂微球能控制包裹药物的释放，使药物作用时间更长;脂微球易于跨越细胞膜，从而促进包裹药物的吸收，缩短药物起效时间 [2]。

　　本试验中，Ⅱ组在术后6 h安静时和活动后的VAS评分就都明显低于Ⅰ组(P<0.05)，这支持氟比洛芬酯在术后镇痛上确有一定优势。Yamazaki等[3]研究报道静脉注射氟比洛芬酯对于腹腔镜胆囊切除术患者的术后镇痛效果优于吲哚美辛栓剂，国内也有报道氟比洛芬酯的术后镇痛效果优于传统非甾体类药物的临床试验 [4]，这些报道都与本试验的结果基本一致。但本试验中，Ⅱ组患者在术后6，24 h的安静时VAS和术后6 h的活动后VAS均优于Ⅰ组，而在术后12 h两组却无显著性差异，分析其原因可能是术后12 h这一时间点在夜间，患者多处于睡眠前状态，觉醒程度影响其对疼痛的感知。另外可能由于本试验样本数量不足，更可信的结果有待于通过进一步增加样本数量来完成。

　　非甾体类药物在通过抑制环氧化物酶?1的同时，也抑制环氧化物酶?2，继而减少与血小板作用相关的前列腺素合成，从而引起出血的风险。血小板抑制的检测在临床疼痛治疗时对药物风险/利益评估有重要意义。Scharbert等[5]选择慢性非特异性下背疼痛患者40例，研究多种非甾体镇痛药物包括吲哚美辛、对乙酰氨基酚、哌瑞昔布等，在给药前和给药后30 min分别抽取患者静脉血，使用PFA?100血小板功能分析仪和血栓弹力描记仪以及血小板阻抗集合度测定等多种方法检测血小板功能，结果发现单次剂量的非甾体药物没有抗血小板作用。

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　　本试验参考Scharbert等[5]的研究，同时兼顾到氟比洛芬酯注射后达到血浆浓度峰值的时间为5～10 min(平均6.7 min)，在术前和静脉注射氟比洛芬酯后30 min抽取患者静脉血测定血小板聚集功能，结果发现患者术前和给药后30 min血小板聚集功能比较差异无统计学意义。另外，Graff 等[6]研究发现非甾体药物帕瑞昔布对半月板部分切除术患者的血小板聚集功能没有影响。以上研究结果都与本试验结果一致，表明短时间小剂量使用非甾体药物对患者血小板聚集和凝血功能没有影响，至于长时间大剂量应用后对血小板的影响则有待于进一步研究。

　　总之，氟比洛芬酯用于术后轻中度疼痛患者的镇痛具有较好的效果，并且短时间小剂量使用非甾体药物对患者血小板聚集和凝血功能没有影响，对于术后疼痛的治疗具有积极意义。

　　参考文献： 

  　[1] Ohmukai O. Lipo?NSAID preparation[J]. Adv Drug Deliv Rev, 1996, 20(2-3): 203-207.

　　[2] 段砺霞, 李晓玲. 氟比洛芬酯注射液及其临床应用[J]. 中国新药杂志, 2004, 13(9): 851-852.

　　[3] Yamazaki E, Murao K, Asai T, et al. Comparison of analgesic effects of intravenous flurbprofen and suppository indomethacin after laparoscopic cholecystectomy[J]. Masui,2003, 52(11): 1186-1190.

　　[4] 徐国柱, 李晓玲, 段砺霞, 等. 氟比洛芬酯注射液治疗中度术后疼痛的Ⅱ期临床试验[J]. 中国新药杂志, 2004, 13(9): 498-500.

　　[5] Scharbert G, Gebhardt K, Sow Z, et al. Point?of?care platelet function tests: detection of platelet inhibition induced by nonopioid analgesic drugs[J]. Blood Coagul Fibrinolysis,2007, 18(8): 775-780.

　　[6] Graff J, Arabmotlagh M, Cheung R, et al. Effects of parecoxib and dipyrone on platelet aggregation in patients undergoing meniscectomy:a double?blind, randomized, parallel?group study[J]. Clin Ther,2007, 29(3): 438-447.