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注射剂无菌安全存在的问题及应对策略
时间：2018-09-04 13:47 文章来源：http://www.lunwenbuluo.com 作者：张道利 ， 王振中 ， 点击次数：
【摘要】 在过去的几年里，由注射细菌引起的困难事件已经来到我国，无菌制剂的无菌保证成为公众关注的焦点。无菌制剂必须无菌以保证人们用药的安全性。药品制造商和药品监管机构应该认真考虑这个问题。注射剂包括大容量注射剂、粉针剂和小容量注射剂, 开发成注射剂不但要遵循上述原则, 同时还要考虑制剂的无菌保证水平。
【关键词】 注射剂；无菌安全；应对策略
中图分类号： R97 文献标识码： A 文章编号： 1671-5837(2018)05-0206-01事实上，在注射过程中细菌感染的主要过程是药物中的微生物可能是过敏、中毒和身体特征的改变，这是由身体的功能引起的。而采用无菌制造工艺, 即非终端灭菌的产品,其无菌保证水平则为微生物污染概率不超过千分之一。
1 注射剂无菌安全存在的问题
（ 1） 注射剂型是相对随机的，不考虑剂型的无菌保证水平。例如，对于能够忍受最终灭菌的产品，选择无菌保证水平较低的产品。如果在生产过程中避免灭菌不完全和灭菌过程中的二次污染，就能够保证产品的无菌安全。
（ 2） 灭菌方法的选择是随意的，不考虑剂型的特点、微生物的情况和主要药物的性质。 它们有可能形成芽孢而使耐热性增强，更为严重的是，一旦被尘埃包藏，这类芽孢的耐热性比单独存在的状态又上升一个数量级。革兰氏阴性细菌的外壁主要成分为脂多糖，其代谢产物和尸体或碎片均为细菌。内毒素的来源即使它们通过杀菌杀死细菌，可以消除细菌内毒素对无菌药品质量的不良影响。
（ 3） 目前，对于一般的无菌药品生产企业来说，无菌检验方法的验证是一个弱点，个别企业存在这样的现象:假阴性检验;当结果为正时，违反《药典》的规定，直至结果符合要求。有数据表明，人员操作所致的污染率超过 70%。
（ 4） 灭菌前的微生物污染主要来自原料、内包装材料、制备和灌装工艺设备、生产操作、生产环境等。无菌生产过程中生产的注塑产品、容器罐等直接与产品接触。细菌内毒素的热稳定性完全被破坏。
2 提高注射剂无菌安全的应对策略
（ 1） 要重视注射的无菌风险，通过风险分析和评估，降低和控制注射产品的无菌风险，确保注射产品的无菌安全。
对于同一种主要药物，应选择具有高无菌水平的剂型。也就是说，如果灭菌是最终的，就应该进行最后的灭菌。如果主要药物的热稳定性好，最终灭菌可耐受则应选择注射。如果主要药物的热稳定性不太好，但在水溶液中可以选择小体积注射，不能选择大体积注射;因为注入量大。即使采用无菌生产技术，不仅成本高，染色菌的风险也远高于小体积注射。
如果主要药物在水溶液中不稳定，只能选择粉状注射液。生产企业应在无菌保证和理化指标平衡的基础上做出选择:停止不合理的剂型生产，或将灭菌工艺改为无菌生产工艺，或改为合理的剂型。无菌药品净化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，在有效控制微粒的同时，也在很大程度上消除了尘埃包藏芽孢的可能，避免了造成难以灭菌的风险。
（ 2） 控制生产过程中污染。大量注射应采用过量杀灭或残留概率法进行灭菌，小体积注射可以采用残留概率或无菌生产技术，在无菌工艺中进行灭菌，提高产品的无菌保证。
无菌处理技术用于冻干和无菌包装粉末注射，在生产过程中应严格执行相关的 GMP 要求。在确定灭菌过程之前，我们必须对灭菌过程进行深入的研究，以提高产品的耐热性。例如，严格控制液体中氧的含量，从注入水的氮气保护开始，在产品密封前，在工艺的各个环节进行氮气保护。许多产品如复方氨基酸注射液、葡萄糖注射液、脂肪肌动蛋白注射液、脂溶性维生素注射液等，在 121 摄氏度的温度下可杀菌。过度捕杀的方法可以使用。
（ 3） 防止空气中耐热菌污染生产系统，将已清洁或已清洁/ 灭菌的容器、胶塞及整个的灌装机置于局部单向流的保护下。无菌药品净化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，在有效控制微粒的同时，也在很大程度上消除了尘埃包藏芽孢的可能，避免了造成难以灭菌的风险。注意无菌检查方法的验证和无菌检查结果，规范实验操作，科学分析实验结果，对不合格的产品进行无菌检查，认真查明感染原因。只有通过无菌检查，我们才能得出结论产品是无菌的。
但是，如果无菌检测不合格，我们可以得出产品感染了细菌的结论。采用无菌生产技术，以防止气体孢子的污染。
3 注意问题
（ 1） 我们将不断提高研究的深度和实验人员的专业水平，灭菌过程是一个非常专业的过程。灭菌前需要对整个过程进行彻底的研究和了解。在一些需要研究控制内容的地方，不同剂量的实验产生的差异和变化可以是掌握，这些因素会影响试剂的变化。需要做的具体步骤控制环境,如室内温度和湿度的控制应该意识到,和研究不同处理方法的每个类型的代理是非常必要的,这就需要形成的经验和知识专业培训和操作，具有更强的数量可控性，其无菌保证水平不能降低。
（ 2） 制定标准型号规格。注塑包括大体积注塑、粉末注塑和小体积注塑。注射开发不仅要遵循上述原则，还要考虑到制剂的无菌保证水平。换句话说，应优先考虑高质量的无菌剂型。如果一种主要药物可以制成高无菌、高无菌的剂型，那么选择剂型是不合理的。同样的给药方式，选择剂型应尽可能安全。实验操作规范是实验可靠的基本保证。
（ 3） 相关器具的灭菌操作。使用无菌制造技术，直接接触产品应消毒。该工艺能充分保证实验的可靠性和科学性，可被其他污染源用于实验。它也很重要，但在很多实验中，它往往得不到实验者的足够重视，导致实验失败。空气净化也是一个需要重视的重要方面。空气是微生物直接生存的重要因素。女性实验中对环境的控制实际上是对空气中所有因素的控制。在灌装前对注射剂的药液进行过滤除菌, 目的是消除药液被耐热芽胞污染导致的难以彻底灭菌的不利因素。
避免人员污染、除菌过滤和净化空调系统, 三大要素相辅相成, 是无菌保证的重要基础。
4 结束语
以上分析了国产注射液无菌安全性存在的问题。同时，提出了提高注射无菌保证水平的对策。我们希望与行业和药品生产企业交流和讨论，共同提高我国无菌药品的质量，保证人民药品的安全。
参考文献：
[1]国家药典委员会编.中国药典（二部） . [S].2005 年版北京： 化学工业出版社， 2005[2]中国药品生物制品检定所编.中国药品检验标准操作规范 2016 年版.中国医药科技出版社， 405～411.
[3] 潘友文 钱维清 熊家娟，现代医药工业微生物实验室质量管理与验证技术.[M]，北京：中国协和医科大学出版社
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