论文投稿_医学论文投稿_核心期刊,职称论文投稿发表_论文部落

　　脓毒症的前因多以严重感染为主，部分由严重创伤、休克、凝血功能紊乱等导致。其后果是全身免疫功能紊乱甚至衰竭。人体的免疫功能和疾病状态的本质至今未完全明了，在脓毒症的各个时期采取的的调理措施效果不佳，新的脓毒症指南未有明确指向。但是相比上个世纪，脓毒症的起病模式和监测调理等相关研究更加系统和深入，本文就研究现状与"2012拯救脓毒症指南（SSC）"提供的信息做相关介绍和解读。

　　1脓毒症免疫功能紊乱机制及监测指标

　　人体免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成，具有免疫防御、免疫稳定和免疫监视三大基本功能。免疫系统做出防御反应分为非特异性免疫反应和特异性免疫反应。非特异性免疫（又称天然免疫或固有免疫）包括组织屏障、固有免疫细胞、固有免疫分子，构成人体防卫功能的第一道防线。特异性免疫反应可分为致敏T细胞介导的细胞免疫反应和抗体介导的体液免疫反应。

　　机体的免疫调节可分为自身调节、整体调节与群体调节三个层次。其中自身调节指机体内部免疫细胞、免疫分子的相互作用；整体调节指神经内分泌系统通过激素、神经肽、神经递质的作用调节机体的免疫功能，包括交感神经（SNS）直接刺激肾上腺素受体产生的抗炎和诱发细胞凋亡作用和迷走神经及部分神经肽的调节作用；群体调节代表主要组织相容性复合体（MHC）的种群适应性，临床研究较少，均为基础研究。

　　脓毒症时细菌的内毒素、脂肽和细菌DNA等病原相关分子模式（PAMP）被机体的免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等识别，并与免疫细胞表面模式识别受体（PRR）结合，包括ToLL样受体（TLRs）等，形成PAMP-PRR复合物，启动非特异性免疫系统，激活细胞内效应分子，激活Jun激酶和P38相关的有丝分裂激酶，后者磷酸化激活κB抑制剂（IκB），转化为NF-κB二聚体。同时激活活化蛋白1（AP-1）。NF-κB和AP-1促进炎症的基因表达，释放大量促炎和抗炎细胞因子，触发炎症级联瀑布。除此之外，损伤时机体释放的内源性警告信号，包括热休克蛋白（HSP）、纤维蛋白原、S100和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等，也可通过损伤相关分子模式（DAMP）与PRR结合，激活固有免疫系统。革兰式阳性球菌释放的超抗原也可与T细胞的Vβ2区域通过MHCⅡ类分子独立结合，激活CD4+T细胞，启动特异性免疫系统。

　　脓毒症起病时，抗原表位从抗原呈递细胞转移入中性粒细胞、巨噬细胞和T辅助淋巴细胞（Th），细胞转录因子NF-κB激活，并进入细胞核与DNA形成复合物，诱导细胞凋亡和激活Th淋巴细胞转化为Th1细胞，释放大量促炎细胞因子和趋化因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β、IFN-γ和单核细胞趋化蛋白（MCP-1）等，并激活补体和凝血系统，引起全身的炎症反应（SIRS），导致高热、休克、凝血功能障碍和多个脏器功能衰竭，甚至死亡。为减少炎症对机体的损害和形成耐受，机体通过负反馈环调节Th淋巴细胞向Th2和抑制性调节淋巴细胞（Treg）转化，分泌大量抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β等，加速CD4+T淋巴细胞和树突状细胞的凋亡，MHCⅡ类分子表达下调，引起代偿性抗炎反应（CARS），免疫功能抑制，甚至免疫麻痹，增加机体对继发细菌感染的易感性，容易出现多脏器功能衰竭综合征（MODS），甚至死亡。有学者认为脓毒症后期可能是促炎与抗炎的极端化后果，进入混合型炎症反应阶段（MARS）。脓毒症的炎症反应非常复杂，促炎反应和抗炎反应存在多向协同和相互促进的作用，整个病变过程都同时释放促炎介质和抗炎介质，通过内源性负反馈机制进行调节并维持动态平衡。

　　内皮细胞为枢纽的凝血功能紊乱联合单核巨噬细胞介导的复杂的非特异性炎症反应失控也是脓毒症的根本发病特点，其中内皮细胞释放的组织因子激活外源性凝血途径，抗凝与纤溶系统受损，表现为抗凝血酶、蛋白C和重组组织因子水平下降，激活减少，活性显著下调。通过蛋白酶活化受体（protease-activatedreceptor，PAR）系统，炎症与凝血两大系统联系紧密，并相互促进。炎症介质不仅能诱导凝血激活，调节促凝、抗凝和纤溶系统。凝血系统也影响和调节促炎/抗炎反应和炎症介质的生成和释放。

　　免疫状态可通过监测机体的炎症介质水平来初步判断。促炎细胞因子IL-6是主要的促炎反应指标之一，除与患者的预后直接相关外，近期的动物研究还发现急性腹膜炎脓毒症小鼠IL-6水平可区分最能从治疗获益的个体。MCP-1的判断预后效力较IL-6更佳。抗炎因子IL-10水平是反映机体免疫麻痹的主要指标，与人白细胞抗原（HLA）-DR低表达、T细胞和单核细胞程序化死亡（PD-1）有关。TGF-β的抗炎活性与组织损伤关系不大，但可判断预后和预测急性呼吸窘迫综合征（ARDS）并发症风险。除此之外，还可通过监测免疫细胞功能，如CD14+单核细胞HLA-DR表达、CD64和髓细胞触发受体-1（TREM-1）的表达，反映中性粒细胞和单核细胞功能，间接判断脓毒症机体的免疫状态。CD14+单核细胞HLA-DR表达已广泛用于临床，诊断效力与降钙素原（PCT）相当，可反映疾病的严重程度，与患者预后密切相关。先前研究发现CD14+HLA-DR表达≤40%的脓毒症患者病死率超过80%，CD14+HLA-DR表达≤30%患者病死率可达100%。CD64表达升高诊断脓毒症的特异性高于PCT，可作为脓毒症患儿鉴别诊断的阴性排除标准，判断并发脓毒症休克的风险。单核细胞和中性粒细胞的Trem-1表达显著增加，与IL-10、TNF-α的诱导性显著相关，同TNF-α及PCT水平显著负相关，除准确反映机体的免疫状态和感染严重程度，TREM判断预后的效果较PCT和C-反应蛋白（C-Reactiveprotein，CRP）更佳。

　　2免疫调理的研究