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　　免疫调理研究的早期，基于脓毒症发病时炎症信号通路和瀑布级联效应的重要性进行了大量动物和临床研究，从炎症网络上游、下游、感受器和效应器等不同级别进行干预，包括抗内毒素抗体、拮抗单一炎症介质、抗TLR等尝试均已失败告终。随着对脓毒症发病机制的深入理解，考虑到脓毒症复杂的炎症网络目前尚未完全认识清楚；特异性靶向拮抗网络中的单一物质，阻断单个环节，未必能改变整个炎症网络；参与网络调控的物质或环节可能随着周围环境变化而产生不同的生物学效应，增加了治疗干预的复杂性；脓毒症根本的发病关键目前尚不明确，因此近年来脓毒症的免疫调理研究从抑制炎症反应的抗炎调理逐渐转变为免疫增强剂的研究。

　　根据免疫调节的三个层面分类，免疫调理的研究成果主要集中在自身调节和整体调节两个层面上。

　　自身调节，如前所述，主要包括机体内部免疫细胞、免疫分子的相互作用。

　　近年来细胞级层面上进行的动物和细胞模型中研究成果主要集中于纤维细胞和T调节细胞（Treg）的过继转移。Nemzek的研究发现体外组织源性纤维细胞联合培养可显著促进T细胞的增殖，纤维细胞的过继转移可减少脓毒症小鼠的IL-6水平和脏器功能损伤，增加脾CD4+和CD8+T细胞数目和IFN-γ释放，通过减少细菌负荷，促进脾Th细胞向Th1表型来改善脓毒症小鼠的存活率。而体外Treg的过继转移可改善脓毒症小鼠的细菌清除率，增加腹膜主细胞聚集和TNF-α生成，显著改善存活率。除尝试Treg细胞的过继转移外，国外学者也尝试使用通过抗CD4和CD25抗体CD4+或CD4+CD25+Treg，发现虽然耗竭Treg可显著恢复T细胞的增殖能力，促进Th1细胞因子的释放，但对存活率无明显作用，原因考虑可能是因为抗CD4和CD25抗体在去除CD4+CD25+Treg免疫抑制作用的同时，也去除了其他可能对免疫反应有益的T细胞。

　　在分子级层面上，仍在不断尝试拮抗炎症因子的研究，如拮抗TNF（来普西那、IL-1、IL-10、HMGB1（CKD712）、或TLR4（Eritoran（E5564）和TAK-242）的新药，主要局限于动物实验阶段，或随后的临床研究失败，仅afelimobab和Cytofab，抗TNF单克隆和多克隆抗体分别在大规模临床Ⅱ期和Ⅲ期的研究中证实可改善患者的脏器功能，减少ICU住院时间，改善28d病死率。除了特异性靶向拮抗炎症网络的单一介质或环节外，非特异性清除体内炎症介质水平的方法如多粘菌素B与体外膜吸附技术相结合也受到了越来越多的关注。多粘菌素B除可有效清除机体内毒素、细胞因子和炎症介质水平外，还可改善心功能和血液动力学参数，调节免疫麻痹。

　　如INF-γ和GC-CSF等刺激细胞因子的表达、逆转免疫麻痹状态在国内外的临床研究中也取得了一定的进展。研究发现INF-γ负调节mRNA水平的LPS信号通路，改善耐受单核细胞的近端LPS信号缺损，逆转抑制TNF-α和IL-6转录的外成改变，恢复单核细胞功能障碍，但结果仍在一定争议。两项多中心RCT研究发现INF-γ不能改善创伤和烧伤患者的住院时间、感染发生率或者预后，而实验性脓毒症、脓毒症休克患者皮下注射INF-γ后可增加mHLA-DR表达，恢复体内促炎细胞因子TNF-α的释放，减少抗炎因子IL-10的释放，逆转机体的免疫麻痹状态。早期GM-CSF应用于脓毒症和肺炎患者的治疗结果满意，但随后的RCT研究和meta分析中发现并不能改善脓毒症患者的预后指标，而HLA-DR低表达的严重脓毒症/脓毒症休克患者接受GM-CSF治疗，可上调单核细胞HLA-DR表达恢复正常，增加促炎因子如IL-6和TNF-α的水平，降低IL-10的生成，显著改善患者的APACHEⅡ评分，缩短患者的呼吸机使用时间、ICU住院时间和总住院时间，提示免疫抑制的患者可能从免疫增强剂的治疗中获益。

　　整体调节主要表现为通过激素、神经肽、神经递质的作用实现神经内分泌系统对免疫功能的调节，包括交感神经（SNS）、副交感神经神经通过下丘脑-肾上腺-髓质系统调节机体的免疫反应。SNS可通过直接刺激α1和β1肾上腺素受体，刺激cAMP的形成，反过来诱发信号级联瀑布，减少促炎因子的表达，增加抗炎因子如IL-10的水平，还可引起淋巴细胞的凋亡，进一步抑制炎症反应。除SNS外，迷走神经及部分神经肽也参与调节神经内分泌-免疫系统网络，迷走神经介导的炎症反射（类胆碱抗炎反射），如选择性α7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂（GTS-21）和α-降钙素基因相关性肽（α-CGRP）可有效抑制脓毒症大鼠细胞因子的释放，逆转免疫麻痹状态，恢复免疫功能，有效防止组织损伤。

　　32012拯救脓毒症指南的相关内容

　　近年来尝试免疫调理的临床和实验研究结果不一，所有的调理措施均基于不损伤宿主本身的免疫功能，不加剧炎症反应这两点。虽然2012年SSC指南在免疫调理方面并未给出相应的推荐意见，但辅助治疗部分的推荐措施对脓毒症的免疫功能有一定的作用，其中包括直接干预、间接干预措施。此外，指南未涉及的一些措施也在进行尝试。

　　直接干预措施包括激素、免疫球蛋白、活化蛋白C（APC）和持续肾替代治疗（CRRT）的使用。

　　激素可预防、抑制炎症反应，改变细胞因子和淋巴细胞动力学，改善吞噬细胞功能，增强适应免疫。虽然小剂量氢化可的松可减少脓毒症休克患者的28天病死率（55%vs61%，P=0.03），减少升压药物使用时间（7dvs.9d，P=0.01），但CORTICUS大规模多中心随机双盲研究结果证实激素不能改善患者的病死率。因缺乏确切的临床疗效，2012年SSC指南不推荐脓毒症休克成人患者常规使用静脉氢化可的松。脓毒症无休克表现不应予以激素；若需予以激素，应使用持续剂量。因此，免疫调理地位不高。

　　免疫球蛋白可中和内毒素，增强细胞吞噬，减少单核细胞生成细胞因子，影响Treg的增殖，调节免疫功能，低水平与脓毒症患者预后不良相关。临床多个研究发现其不能改善脓毒症、重症脓毒症/脓毒症休克患者的预后，2012年SSC指南中也不推荐静脉使用免疫球蛋白。然而Vassilev提出使用免疫球蛋白增强机体被动免疫时要考虑到不同免疫球蛋白制剂的配制问题，提出酸性环境下进行蛋白分离可增强抗原呈递的亲和性，促进促炎因子IFN-γ的释放，诱导T细胞增殖，减少脓毒症休克小鼠的病死率。