论文投稿_医学论文投稿_核心期刊,职称论文投稿发表_论文部落

    【摘 要】 目的：通过对血塞通注射液降压物质检查法的研究，增加血塞通注射液降压物质检查项，提高血塞通注射液现行药品质量标准。方法：按照《中国药典》2010年版一部附录ⅩⅢ F 的“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”，通过对12个生产企业的29批不同规格血塞通注射液进行药品质量标准拟订前的限值研究，将其降压物质检查限值拟订为20mg·ml-1，剂量按照实验动物猫体重每/千克静脉注射0.2ml，按照该限值对13个生产企业不同规格的43批样品进行降压物质检查。结果：43批血塞通注射液均导致实验动物猫不同程度的血压下降，但均在合格范围内。结论：血塞通注射液降压物质检查限值确定为20mg·ml-1，剂量按照实验动物猫体重每/千克静脉注射0.2ml较为合理，建议将该检查法纳入血塞通注射液现行药品质量标准。
　　【关键词】 血塞通注射液；降压物质检查法；药品质量标准提高
　　 Abstract：Objective Investigate the depressor substances of Xuesaitong Injection，establish the test for depressor substances of Xuesaitong Injection，improve the current drug quality standard of Xuesaitong Injection.Methods Pre-investigating the depressor effect of Xuesaitong Injection（29 batches of 12 different manufacturers）on the anesthetized cats according to the appendix ⅩⅢ F of the Volume 1 of The Pharmacopoeia of the PRC 2010 edition，the limit dose should be determined as 20mg·ml-1and 0.2ml·kg-1，then test the depressor substances of Xuesaitong Injection（43 batches of 13 Different manufacturers）according to this limit dose.Results All the 43 batches of Xuesaitong Injections can induce disparity depressor effects on the anesthetized cats but all the depressor effects are within the qualified range.Conclusion The limit dose of test for depressor substances for Xuesaitong Injection should be determined as 20mg·ml-1and 0.2ml·kg-1，the test for depressor substances should be added into the current drug quality standard of Xuesaitong Injection.
　　Keywords：Xuesaitong Injection；Test for depressor substances；Improve the current drug quality standard
　　血塞通注射液主要成份为三七总皂苷，有活血祛瘀、通脉活络等功效，主要用于中风偏瘫、瘀血阻络证、动脉粥状硬化性血栓性脑梗塞、脑栓塞、视网膜中央静脉阻塞见瘀血阻络证者。近年来，血塞通注射液临床应用中时有出现不良反应的报道[1-3]，主要为皮肤的过敏性反应如皮疹、瘙痒及心血管反应如心悸、胸闷，严重的过敏性休克较为罕见。该品种现行质量标准为国家食品药品监管局国家药品标准WS3-B-3590-2001（Z）-2011[4]，其中收载的安全性检查项目为：异常毒性、热原、过敏反应、溶血与凝聚、无菌。根据《中国药典》2010年版一部附录“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”[5]的规定，拟建立血塞通注射液的降压物质检查法，对血塞通注射液进行标准提高。
　　1 仪器与材料
　　1.1 仪器 CPA225D型电子天平（赛多利斯科学仪器（北京）有限公司）；IW2-15型电子称（赛多利斯科学仪器（北京）有限公司）；MP150型多道生理记录仪（Biopac Systems INC.）。
　　1.2 实验动物 猫，普通级，雌雄兼有，体重2.5～3.5kg，市场购入。（本次实验一共使用15只猫，其中：设定限值前研究使用了8只，降压物质检查使用了7只。）
　　1.3 试药 血塞通注射液选择来自13个生产企业的72批样品进行实验。磷酸组织胺对照品，批号：150510-200412，生产单位：中国药品生物制品检定所。低分子量肝素钠注射液，生产厂家：昆明积大制药有限公司，规格：0.4ml∶4250IUaXa，批号：100902。注射用苯巴比妥钠，生产厂家：上海新亚药业有限公司，规格：0.1g，批号：090701。
　　2 实验方法[6]与结果
　　2.1 麻醉动物与手术 将注射用苯巴比妥钠用灭菌注射用水稀释成100mg·ml-1的溶液，按照1.8ml·kg-1腹腔注射，对实验用猫进行麻醉。麻醉后，将猫固定于保温手术台上，分离气管，实施气管插管；分离一侧颈总动脉及股静脉，将一端已连接在多道生理记录仪并且管内充有肝素钠生理盐水的动脉插管插入颈总动脉，并根据颈总动脉走向确定合适的固定位置，固定后，开始记录血压；将静脉插管插入股静脉中，用于给予供试液及生理盐水用。
2.2 实验动物猫灵敏度测定 经股静脉依次注入磷酸组织胺对照品稀释液，剂量按动物体重0.05、0.1、0.15 μg·kg-1，重复给药2次。如0.1μg·kg-1剂量所致的血压下降值均≥2.67kPa，且相应各剂量所致血压下降值均有差别，可认为该实验用猫的灵敏度符合规定。
　　2.3 给药方法 取灵敏度符合规定的实验用猫，分别依次从股静脉注入0.1μg·kg-1磷酸组织胺标准溶液（ds），供试品溶液（dt）、供试品溶液（dt）、0.1μg·kg-1磷酸组织胺标准溶液（ds）、并记录血压下降值。供试品溶液（dt）与0.1μg·kg-1磷酸组织胺标准溶液（ds）的注入体积应相等。
　　2.4 结果判断 以第一与第三、第二与第四剂量所致的血压下降值分别比较，如dt所致的血压下降值均不大于ds所致的血压下降值的一半，即认为供试品降压物质检查符合规定；否则按上述次序继续注射一组4个剂量，并按相同方法分别比较2组内各对ds、dt剂量所致血压下降值；如dt所致的血压下降值均不大于ds所致的血压下降值，仍认为药物的降压物质检查符合规定；如dt所致的血压下降值均大于ds所致的血压下降值，即认为药物的降压物质检查不符合规定；否则，应另取动物复试。如复试的结果仍有dt所致的血压下降值大于ds所致的血压下降值，即认为药物的降压物质检查不符合规定。
　　2.5 设定限制前研究 通过静脉注射预定限值的供试液，观察其对麻醉猫血压下降的作用程度，以判定供试品中所含降压物质的量是否符合规定。血塞通注射液临床成人静脉注射常用量为200～400mg·d-1，每日一次。根据中药注射剂安全性检查法指导原则，按临床单次静脉注射每/千克体重剂量的1/5～5倍作为降压物质检查剂量限值；根据国家食品药品监管局国家药品标准WS3- B-3590-2001（Z）2011，血塞通注射液的规格有：20ml∶400mg、10ml∶250mg、10ml∶400mg、5ml∶250mg、2ml∶100mg、2ml∶200mg共6种，其中，浓度最低的为20ml∶400mg这一规格。因此以20mg·ml-1作为预试最高浓度，并以2倍稀释梯度，选取10mg·ml-1和5mg·ml-1一共三个浓度进行预试验。用氯化钠注射液将来自12个生产企业的29批不同规格的样品稀释成5、10、20mg·ml-1（给药体积0.2ml·kg-1）一共3个浓度的供试品溶液进行预试验，结果见表1。
　　结果表明，三个浓度的供试品溶液均有一定的降压作用，且导致的血压下降程度呈剂量正相关性。在所用于预实验的29批样品中，5mg·ml-1与10 mg·ml-1 的供试品溶液所致血压下降值（dt）均小于磷酸组织胺标准溶液所致的血压下降值（ds）的1/2，有5批样品的20 mg·ml-1供试品溶液所致血压下降值（dt）大于磷酸组织胺标准溶液所致的血压下降值（ds）的1/2，但小于磷酸组织胺标准溶液所致的血压下降值（ds）。
　　2.6 检查剂量限制的确定 根据上述试验数据及“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”，将血塞通注射液降压物质检查剂量的限值确定为20mg·ml-1较为合理。
　　2.7 降压物质检查 按照确定的剂量限值，依法对来自13个厂家的43批不同规格的样品进行了降压物质检查，其中41批样品供试品溶液液所致血压下降值（dt）均小于磷酸组织胺标准溶液所致的血压下降值（ds）的1/2，只有2批样品的供试品溶液所致血压下降值（dt）大于磷酸组织胺标准溶液所致的血压下降值（ds）的1/2，但小于磷酸组织胺标准溶液所致的血压下降值（ds），降压物质检查合格率为100%。结果见表2。
　　3 结论
　　根据《中国药典》2010年版一部附录“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”的规定，经过对来自12个生产企业共29批样品的预试验，将血塞通注射液降压物质检查限值确定为20mg·ml-1，剂量按照实验动物猫体重每1kg静脉注射0.2ml。按照该限值对来自13个生产企业的43批样品进行降压物质检查，合格率为100%。
　　4 讨论
　　血塞通注射液的现行质量标准为国家食品药品监管局国家药品标准WS3-B-3590-2001（Z）-2011。其安全性检查项目有：异常毒性、热原、过敏反应、溶血与凝聚、无菌。根据《中国药典》2010年版一部附录“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”，中药注射剂的安全性检查项应该包括有降压物质检查，血塞通注射液为中药注射剂，因中药材质量与产地及栽培技术关系密切且成分复杂，所以中药注射剂中极有可能含有导致血压下降的成分，本研究结果也证实血塞通注射液中的确含有导致血压下降的成分。为了提高血塞通注射液临床用药的安全性，必须对血塞通注射液进行标准提高研究，建立其降压物质检查标准，通过对12个生产企业的29批不同规格样品进行预实验，根据预实验结果，按照“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”规定的检查限值范围（临床单次用药剂量的1/5～5倍），将限值拟订为20mg·ml-1，剂量按猫体重每1kg注射0.2ml。按照该限值对13个生产企业共43批样品的实验得出，血塞通注射液会导致实验动物猫不同程度的血压下降，但是均在合格范围之内。所以，将降压物质检查的限值拟订为20mg·ml-1可达到对血塞通注射液进行降压物质监控的目的。综上所述，血塞通注射液拟增加降压物质检查项，拟订的质量标准为：取本品，加氯化钠注射液稀释制成20mg·ml-1的溶液，依法检查（中国药典2010年版一部附录ⅩⅢ F），剂量按猫体重每1kg注射0.2ml，应符合规定。
　　参考文献
　　[1]李文武，张惠霞，杨莎莎，等.631例血塞通注射液不良反应/事件报告分析[J].中国药物警戒，2010，7（11）：690-693.
　　[2]万雄飞.68例血塞通注射液致不良反应文献分析[J].中国医院用药评价与分析，2013，13（9）：846-848.
　　[3]王喆，俞士水.血塞通注射液不良反应129例文献分析[J].临床军医杂志，2009，37（2）：292.
　　[4]国家食品药品监督管理局发布.国家食品药品监督管理局国家药品标准[S].WS3-B-3590-2001（Z）-2011.
　　[5]国家药典委员会.中国药典2010年版[S].一部.北京：中国医药科技出版社，2010：附录131-132.