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去氢表雄酮的生理活性及其微生物转化的研究进展

时间:2015-05-15 10:32 文章来源:http://www.lunwenbuluo.com 作者:闫尚和 点击次数:

  摘要:为了解去氢表雄酮的生理活性及其微生物转化,为新型高效低毒的甾体化合物的研发奠定基础,本文综述了PUBMED数据库1991-2013年去氢表雄酮的生理活性及其微生物转化的研究进展。得出结论:去氢表雄酮在抗肿瘤、保护中枢神经系统、调节等方面均有独特的生理活性;而且可利用微生物转化法制备出一系列新型、高效的甾体化合物,为新药的开发提供了良好的理论和应用基础。
  关键词:去氢表雄酮;生理活性;微生物转化
  去氢表雄酮(DHEA)化学名为3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮,其分子式是C19H2802,结构式见图1,是人体肾上腺皮质网状层分泌的一种肾上腺激素硫酸DHEA(DHEAS)的前体物质。研究证实,去氢表雄酮及其转化产物具有广泛生理活性,在美国、法国等已经开始将其用于临床。去氢表雄酮在抗肿瘤、保护中枢神经系统、调节等方面具有广泛的药理活性。目前常用的方法是利用化学合成与生物转化相结合的工艺路线,其中微生物转化在整个生产工艺中占有重要地位。
  去氢表雄酮的生理活性
  与肿瘤之间的关系:近年来DHEA在体外、体内的抗肿瘤活性研究均取得了较大的进展。姜艳芳等将DHEA及其代谢物DHEA-S体外作用于人HepG2和HT-29,结果显示,两者均呈剂量依赖性的抑制两种肿瘤细胞的增殖,而且毒性较低,有望在肿瘤治疗中发挥巨大的潜力。
  对中枢神经系统的作用:近年来动物实验与临床试验均显示,DHEA对神经系统具有营养、保护以及调节高级功能等作用,对防治神经退行性疾病、缺血性脑病、外伤、某些精神疾病等具有潜在的治疗效果。SakrHf等研究发现DHEA是通过增加脑衍生神经营养因子(BDNF)的表达及改变中枢神经递质的浓度来保护神经系统的。此外,ChienWL等发现脱氢表雄酮硫酸酯可作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)改善多种记忆损伤。因此,临床上常用DHEA补充疗法控制并缓解某些神经性疾病,而且血液中的DHEA水平可作为这些疾病的辅助诊断指标。
  对代谢的影响:近年来DHEA对糖代谢、脂代谢及骨代谢等的调节作用已较为肯定。Silfen等研究发现,DHEA通过减少胰岛素的消耗、提高胰岛的敏感性来改善机体对葡萄糖的耐受,在糖尿病的治疗和减少肥胖的发生中具有巨大的潜力。另外,DHEA对骨质代谢也有一定的影响。WiHiams等也曾报道DHEA还能改善绝经期妇女的骨质疏松症状,且不影响性激素的水平,有望开发成为一种新型的抗骨质疏松药物。去氢表雄酮的微生物转化研究
  DHEA可作为中间体合成许多有重要生理活性的甾体化合物,但其化学合成具有一定的难度,所以利用DHEA为底物进行生物转化一直是人们研究的热点。以现有文献看来,微生物对DHEA的转化主要有7α-羟基化反应、7β-羟基化反应、14α及15α-羟基化反应等。
  7-羟基化反应:①7α-羟基化反应:7α-OH-DHEA全合成较为困难,且由DHEA合成7α-OH-DHEA时立体选择性要求较高,化学法合成难以完成,因此考虑微生物转化。AndreaRomano等利用Collerotriehumlini使DHEA发生了7α-羟基化反应和15α-羟基化反应,见图2。刘永刚等利用毛516主要得到了7α-OH-DHEA,并伴有7-羟基的氧化及17-羰基的还原等。葛文中、Peart利用总状枝毛霉与Fusariumoxysporum两种微生物均能在DHEA7α和7β两个位置发生羟基化反应,其中7α-OH-DHEA为主产物。研究发现,7α-OH-DHEA在阻止体外神经元的缺氧细胞死亡方面比DHEA活性更强,其抗氧化活性也超过DHEA,并且7α-OH-DHEA的抗肿瘤作用明显,对肿瘤的增殖有极强的抑制作用。②7β-羟基化反应:目前,人们对7β-OH-DHEA的研究较少,有文献报道7β-OH-DHEA在患者和老人中含量比较低,推测其对人体的防卫机制可能具有一定的作用。Hampl等利用Botryodiplodiamalorum对DHEA进行转化发生7β-羟基化反应,见图3。而A.ChristyHunter等利用Rhizomueortauricus对DHEA进行转化则同时发生了7β和7α-羟基化反应㈣,但7β位收率较高。
  14位与15位的羟基化反直:RomanoA等利用Collerotrichumlini与BotryodiDlodiamalorum对DHEA进行转化,DHEA首先发生7α-羟基化反应,随后7α-羟基产物又发生15α-羟基化反应,得到了7、15位羟化的产物,见图4。
  结语
  DHEA因其广泛的生理活性成为当前研究的一大热点,国外也已有药品上市。此外,DHEA的微生物转化法成为制备甾体化合物的新的研究方向,具有条件温和、操作简便、环境友好的特点。目前DHEA在多种微生物的作用下利用7α-羟基化反应、7β-羟基化反应、14α-及15α-羟基化反应等转化出一系列的新型甾体化合物。但去氢表雄酮及其衍生物的多种生理活性的作用机制尚不明确,仍有待于进一步系统的研究。


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