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　　2肝脏干细胞和肝成纤维细胞活化时的共同信号通路
　　实验表明，肝脏纤维化和肝脏干细胞的活化有关。虽然联系肝脏干细胞和纤维化细胞的机制是未知的，但是目前研究发现信号通路在肝脏修复和再生分化过程中起作用。最近研究发现hedgehog、Wnt和Notch通路调节肝脏干细胞增殖、分化和肝纤维化形成中起作用[15-17]。
　　Philips等[16]建立肝损伤小鼠模型，应用hedgehog通路抑制剂GDC-0449发现小鼠肝脏肌成纤维细胞减少，肝纤维程度降低，可抑制肝细胞癌转移，降低死亡率。不成熟的胆管细胞和肝星状细胞（成纤维细胞前体），能够产生hedgehog的配体，这些配体的存在是骨髓间充质干细胞培养生存、增殖和迁移的关键。在增益功能实验中小鼠杂合的hedgehog激活hedgehog配体，hedgehog亚基受体复杂化，可自发的加强肝脏纤维化进程。
　　同时在动物实验肝脏干细胞自我更新和增殖实验中Wnt/β-catenin信号也发挥重要的作用。当肝细胞和胆管细胞中β-catenin信号受抑制时，肝脏干细胞增殖下降；促进β-catenin蛋白表达时，离体肝脏干细胞体外的自我更新能力增加，然而肝脏干细胞在异种移植模型中有肿瘤发生可能[17]。经典Wnt信号转导是肝星状细胞活化肝纤维化中的重大事件之一[18]。Wnt/β-catenin作为最重要纤维蛋白酶原之一，在肝脏干细研究中许多问题仍有待解决，包括上游活化因子、Wnt/β-catenin通路在肝损伤时的鉴定、干细胞增殖时自分泌和旁分泌信号、是否类Wnt激活因子能刺激干细胞和肝星状细胞的转化过程。理解Wnt信号通路及体内大量的Wnt通路相关因子在肝细胞中作用具有重大意义。
　　Notch通路在胆道的分化和发育过程形态发生和管道重塑期间具有重要作用[19-20]。最近从肝脏Alagille综合征相关遗传疾病患者的观察表明与Notch信号受损有关，这条通路可能也是胆道修复必不可少的[21-23]。Fabris等[21]证明：Notch信号参与新生婴儿肝修复过程中干细胞向成熟胆管细胞分化的调节。Alagille综合征的肝脏标记表明肝脏干细胞被阻止分化为胆道，肝细胞经历了胆管系统不完整的转化分化。Alagille综合征肝脏相比胆道闭锁患者的肝脏表现出肝纤维化显著减少，暗示肝纤维化依赖存在无功小胆管细胞。
　　3移植干细胞促进肝脏肿瘤分化的相关机制
　　干细胞具有极强的可塑性，在其分化、增殖为肝细胞的同时具有分化成为肿瘤细胞的潜能，因此要对移植后干细胞的具体生物学行为建立一个有效的体内定位跟踪体系，以便更好地观察干细胞在体内的归巢和定位。越来越多证据表明，干细胞在参与肝损伤修复有肿瘤分化倾向往往有以下SDF-1/CXCR4、Wnt/βcatenin、TGF-β/Smad、IKK-依赖NF-κB、Notch信号通路发挥作用。
　　如前所述，SDF-1/CXCR4在骨髓间充质干细胞中参与肝损伤后肝细胞再生，同时有实验表明抑制趋化因子受体CXCR4/CXCL12轴可能导致直接抑制肿瘤迁移、入侵和转移。这迫使干细胞移植面临着重大挑战，同时发展有效的趋化因子受体SDF-1/CXCR4抑制剂可应用于癌症治疗[24]。Wnt信号通路参与骨髓间充质干细胞及肝脏干细胞在肝向分化，然而在Wnt通路失调时同样也会引起肝细胞癌发生[25]。在肝脏移植后人类肝组织中肝脏干细胞表达TGF-β信号通路相关蛋白质，TGF-β/Smad信号通路参与干细胞的自我更新和分化，同时参与致癌作用[26]。同样经典IKK-依赖NF-κB信号通路也被证明能促进肝细胞的生长，在肝脏炎性应答中调节生长因子和细胞因子的表达中起着至关重要的作用。但是在肝脏急性反应最重要的细胞因子IL-6通过激活STAT3基因转录促进肝癌发展[27]。这表明TGF-β及IL-6信号通路在肝脏干细胞肿瘤分化中起重要作用。在小鼠动物实验中通过Notch1蛋白在肝细胞内异常定位发现Notch通路过表达能促使成熟肝脏细胞肿瘤方向分化[28-29]。在这些小鼠肿瘤模型中，Notch解除管制导致明显的幼稚表型的肝癌传播。这些癌症最常发生在慢性肝损伤和肝再生的背景下，研究这些信号通路的交叉点，可通过基因靶向治疗促进干细胞肝向分化，并且在肿瘤分化早期阻断，促进肝再生和抑制肝癌的形成。
　　4存在问题及展望
　　虽然我们对干细胞的理解近年来取得了巨大进步，但对肝脏干细胞及骨髓间充质干细胞在肝损伤修复中作用机制的了解显然仍不完整，仍有很多新的挑战需要解决。恰当利用干细胞移植促进患者肝脏功能恢复，选择合适时机及方法抑制肝脏肿瘤发生，选择性提高或降低肝损伤过程中相关信号通路分子的表达，或许能减少终末期肝病患者死亡率，提高患者生存质量，同时抑制肝癌形成。
　　[参考文献]
　　　　[1]田玉玲.自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化研究进展[J].中国生化药物杂志，2011，32（6）：499-502.   15.
　　[2]DalgettyDM，MedineCN，IredaleJP，etal.Progressandfuturechallengesinstemcell-derivedlivertechnologies[J].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol，2009，297：G241-248.
　　[3]MishraL，BankerT，MurrayJ，etal.Liverstemcellsandhepatocellularcarcinoma[J].Hepatology，2009，49：318-329.
　　[4]王玲，朱英.骨髓间充质干细胞移植治疗终末期肝病研究进展[J].肝脏，2013，18（4）：262-266.
　　[5]PetersenBE，BowenWC，PatreneKD，eta1.Bonemarrowasapotentialsourceofhepaticovalcell[J].Science，1999，284（5417）：1168-1170.
　　[6]杨志峰，杨清玲，陈昌杰.趋化因子SDF-1与受体CXCR4的研究进展[J].分子诊断与治疗杂志，2011，3（1）：58-61.
　　[7]JungYJ，RyuKH，ChoSJ，etal.Syngenicbonemarrowcellsrestorehepaticfunctionincarbontetrachloride-inducedmouseliverinjury[J].StemCellsDev，2006，15：687-695.
　　[8]平键，陈红云，周扬，成扬，等.一贯煎诱导骨髓间充质干细胞分化为肝细胞样细胞的实验研究[J].中国中西医结合杂志，2014，34（3）：348-354.
　　[9]Pei-peiWang，Dong-yingXie，Xu-JingLiang，etal.HGFanddirectmesenchymalstemcellscontactsynergizetoinhibithepaticstellatecellsactivationthroughTLR4/NF–kBpathway[J].PlosOne，2012，7（8）：e43408.
　　[10]WangPP，XieDY，LiangXJ，etal.HGFanddirectmesenchymalstemcellscontactsynergizetoinhibithepaticstellatecellsactivationthroughTLR4/NF-kBpathway[J].PloSOne，2012，7（8）：e43408.
　　[11]IdoA，MoriuchiA，NumataM，etal.Safetyandpharmacokineticsofrecombinanthumanhepatocytegrowthfactor（rh-HGF）inpatientswithfulminanthepatitis：aphaseI/IIclinicaltrial，followingpreclinicalstudiestoensuresafety[J].JTranslMed，2011，9：55.
　　[12徐洪雨，王瑞峰，李宝杰.Notch-1蛋白在诱导骨髓间充质干细胞向肝细胞分化中的表达[J].哈尔滨医科大学学报，2009，43（2）：122-125.
　　[13]BoulterL，GovaereO，BirdTG，etal.Macrophage-derivedWntopposesNotchsignalingtospecifyhepaticprogenitorcellfateinchronicliverdisease[J].NatMed，2012，18（4）：572-579.
　　[14]WilliamsJM，OhSH，JorgensenM，etal.TheroleoftheWntfamilyofsecretedproteinsinratoval“stem”cell-basedliverregeneration：Wnt1drivesdifferentiation[J].AmJPathol，2010，176（6）：2732-2342.
　　[15]LadeAG，MongaSP.Beta-cateninsignalinginhepaticdevelopmentandprogenitors：whichwaydoestheWNTblow？[J].DevDyn，2011，240（3）：486-500.
　　[16]RaiznerA，MorellCM，TorselloB，etal.Notchsignalingregulatestubularmorphogenesisduringrepairfrombiliarydamageinmice[J].JHepatol，2013，59（1）：124-130.
　　[17]ZongY，PanikkarA，XuJ，etal.Notchsignalingcontrolsliverdevelopmentbyregulatingbiliarydifferentiation[J].Development，2009，136：1727-1739
　　[18]FabrisL，CadamuroM，GuidoM，etal.AnalysisofliverrepairmechanismsinAlagillesyndromeandbiliaryatresiarevealsarolefornotchsignaling[J].AmJPathol，2007，171：641-653.
　　[19]LoomesKM，RussoP，RyanM，etal.Bileductproliferationinliver-specificJag1conditionalknockoutmice：effectsofgenedosage[J].Hepatology，2007，45：323-330.
　　[20IsmaelGhanem，MariaERiveiro，ValerieParadis，etal.InsightsontheCXCL12-CXCR4axisinhepatocellularcarcinomacarcinogenesis[J].AmJTranslRes，2014，6（4）：340-352.
　　[21]WeiW，ChuaMS，GrepperS，etal.SmallmoleculeantagonistsofTcf4/beta-catenincomplexinhibitthegrowthofHCCcellsinvitroandinvivo[J].IntJCancer，2010，126（10）：2426-2436.
　　[22]FanJiang，Guei-SheungLiu，GregoryJ，etal.NADPHoxidase-dependentredoxsignalinginTGF-β–mediatedfibroticresponses[J].RedoxBiology，2014，2：267-272.
　　[23]GuobinHe，MichaelKarin.NF-κBandSTAT3-keyplayersinliverinflmmationandcancer[J].CellResearch，2011，21：159-168.
　　[24]SekiyaS，SuzukiA.IntrahepaticcholangiocarcinomacanarisefromNotch-mediatedconversionofhepatocytes[J].JClinInvest，2012，122（11）：3914-3918.
　　[25]FanB，MalatoY，CalvisiDF，etal.Cholangiocarcinomascanoriginatefromhepatocytesinmice[J].JClinInvest，2012，122（8）：2911-29157