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　　[摘要]： 基于循证医学视角， 分析中医临床试验面临的问题。这些问题表现为： 中医临床研究的同质性较差， 随机方法和盲法在方法学上存在缺陷， 样本量较小， 结论分析局限于“符合方案集”， 安全性评价以及长期随访缺失等。基于这些现状， 提出系列对策， 即从中医经方入手以提高研究的同质性， 加强随机对照以最大程度避免偏倚， 提高中药安慰剂的制作水平， 增加样本量， 同时进行意向性分析和符合方案集分析， 真实的安全性评价以及长期随访的顶层设计。这些临床试验的问题的解决将提高中医临床试验质量， 为中医药循证医学获得高级别的临床证据提供新的思路和方法。
　　[关键词]： 中医药临床试验； 循证医学； 思路与方法中医临床疗效评价问题是近些年研究的热点问
　　题以及核心问题。循证医学的正式提出和快速发展仅有20 余年， 但是它已经成为现代医学临床决策的主旋律， 为临床医学的诸多治疗方案提供了有力证据。越来越多的学者积极引入循证医学的方法学来评价已有的中医临床试验的证据， 以期完善中医临床疗效的评价体系［1－4］。中医可以借助循证医学之力， 运用系统评价或荟萃分析等手段客观评价中医疗效， 为中医的疗效评价的瓶颈问题找到出路。
　　与此同时也应该看到， 循证医学意味着尽可能全面收集相关临床试验治疗数据来评价医疗方案的准确性， 然而循证医学的根本———中医药临床试验仍存在诸多问题， 这些问题的存在使得中医药循证医学评价的科学性大打折扣。以下基于循证医学视角分析中医药临床试验的现状并提出相应的对策。
　　1 中医药临床试验的同质性
　　1． 1 同质性较差是中医循证评价的核心问题循证医学系统评价的关键在于临床试验的同质性。中医药临床试验的同质性较差是普遍存在的一个问题。现阶段的循证系统评价中， 一类组方相似的中药复方常常被认为相似的干预措施。严格意义上来说， 中药复方可随证加减， 即使方名是同一个， 但某一味药不同便不是同一个方子， 按循证医学的理念不能进行严格的系统评价。事实上， 不同中药复方的疗效差异可能很大， 即使药物组成一样的方剂， 如果剂量有差异， 疗效亦不尽相同。如何在循证医学的系统评价中体现中药复方组方特点值得进一步研究。
　　中医药临床试验中的辨证分型异质性问题更为
　　普遍。如纳入标准同为气虚血瘀证， 不同的研究者对症状、舌、脉等中医辨证要素的选择有所不同，甚至差异很大， 将这些研究纳入系统评价而得出结论的普适性有待商榷， 这也是定量的系统评价在中医研究中争论不休的原因之一。
　　此外， 中药的疗效受诸多因素制约和影响， 如中药产地、种植方式、提取工艺、炮制方法等多方面因素。进行循证医学的系统分析之前， 纳入临床试验中这些因素的一致性至关重要。故临床试验顶层设计方案应对有关中药产地、种植方式、提取工艺、炮制方法等方面作出规范， 使得临床疗效的评价以及系统评价的结论具有更高的可信度。
　　1． 2 从经方入手进行中医临床试验现阶段中医临床试验中所选用的绝大部分为辨证论治的时方，对时方的系统评价势必存在异质性大的问题。经方在中医临床中有着不可撼动的地位。张仲景《伤寒杂病论》是在继承古代医家医籍精华的前提下， 经过其本人大量临证实践， 将辨证论治与方证理论融为一体， 完成当时中医临床最佳证据的生成、实践与评价， 可以说《伤寒杂病论》成书过程具有循证理念， 是古代循证研究的真实案例。
　　为提高中医循证医学系统评价的科学性与可信
　　性， 最大程度减少同一系统评价临床试验间的异质性， 中医临床试验的选方用药， 可否从药味较少的“经方” 入手， 对一组“症候群” 进行循证研究？
　　比如《伤寒杂病论》中关于胸痹心痛的经典方瓜蒌薤白白酒汤主“喘息咳唾， 胸背痛， 短气， 寸口脉沉而迟， 关上小紧数”。中医临床试验是否可以从这个“症候群” 入手进行患者的纳入和干预研究，将瓜蒌薤白白酒汤作为改善症候群的基本方药？ 多个高度相似的临床试验在同一个系统评价中有着良好的同质性， 则结论的证据级别必然有所提高。
　　2 中医药临床试验的方法学问题
　　随机对照试验逐渐被流行病学家和统计学家所
　　认可， 被学术界广泛接受， 其设计本身的特点决定其具有较多优势： 内在真实性较高， 能够证明因果关系以及提供未来研究方向［5］。随机临床试验特别是双盲、安慰剂对照， 是评价临床疗效的“金标准”， 是中医药被全球广泛接受的重要方法学之一。
　　2． 1 随机方法以及方案隐藏国内大部分中医药临床试验未对随机序列的产生、分配方案的隐藏进行描述， 如只有“采用随机分组” 字样， 随机方法不明确， 大有“随波逐流” 之嫌， 一些随机方式可能为随意分组。或者随机分配方案没有隐藏或隐藏不完善， 使得研究人员为了达到某种目的破坏随机性， 夸大治疗效果， 从而导致在循证随机风险评价时多数研究所存在的风险是不确定的， 增加了结果偏倚风险。
　　临床试验中， 研究人员需要全程控制偏倚， 随机化是重要控制措施。简单随机或区组随机等随机方式应该十分具体， 以便衡量临床疗效的可靠性；随机方案的隐藏措施应该具体明确； 设立随机方案的专属信封， 随机系统单独管理并设立权限等。运用这些综合措施最大程度避免偏倚， 以期得到最接近真实的结论。
　　2． 2 盲法盲法是体现RCT 临床试验科学性的又一有力依据， 也是循证医学的有力支撑。盲法要求临床试验的申办方、临床监查员、医生和患者以及数据统计人员等各方面人员对临床试验随机分组方案均不知晓。
　　当前临床试验多以临床医生为研究主体， 这些医生绝大多数工作在临床一线。完成繁重的医疗工作以外又要从事临床试验研究， 很容易造成一名临床试验研究者身兼数职， 如既是方案设计者、主要研究者， 又担当数据统计人员等。这种做法势必会造成盲法难以实施， 造成研究者有意无意地选择性偏倚， 如将病情较轻的病人纳入试验组， 造成试验组的疗效优于对照组的夸大效应。另外， 中医的很多干预措施很难做到盲法对照， 比如一些关于针灸的临床试验的假针灸组较为牵强。盲法的质量控制对于临床试验的质量至关重要， 盲法的低使用率，必然导致选择性偏倚乃至安慰剂效应的产生［6－8］。
　　2． 3 对照循证医学的另外一个核心理念是对
　　照。中药临床试验与西药化学药物临床试验相比有其特殊性， 即大多数的研究者或申办方力求得到中药的非劣效性或与阳性药物的等效性的结论。对照试验如果在非劣效性或等效性试验中采用随机且盲法的阳性对照药物， 研究者可能将疗效处于临界状态的特殊病例归于有效病例， 造成结果偏倚， 使得非劣效性或等效的可能性大大增大。
　　安慰剂是临床试验成功与否的关键因素［9］。临床试验的安慰剂对照具有良好的说服力， 然而设立安慰剂的临床随机对照试验的局限性主要在于伦理学方面： 一些疾病具有临床有效药物治疗， 安慰剂对照有可能导致疾病难以治疗或危及生命， 选用安慰剂对照显然存在伦理问题。另外， 安慰剂的制作工艺有待提高， 许多患者得知有可能服用安慰剂后， 采用“望、闻、嚼” 等手段， 试图分清阳性药物和安慰剂。患者考虑到安慰剂可能使病情恶化而中途退出临床试验， 导致依从性较差， 这对安慰剂的生产提出了更高的要求， 因此一些双盲试验应使试验药物及对照药在剂型、外观以及色、香、味等感官指标方面尽量一致。