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　　[摘要] 目的 考察影响盐酸苄丝肼稳定性的因素。 方法 建立用于测定盐酸苄丝肼含量的高效液相色谱法。在此基础上，考察溶剂pH、光线、氧气、温度、湿度对盐酸苄丝肼稳定性的影响。 结果 所建立的含量测定方法符合方法学要求。考察结果表明，溶剂的pH越大，盐酸苄丝肼越不稳定；光线对盐酸苄丝肼稳定性有影响，需遮光保存；在氧气的作用下，盐酸苄丝肼会发生氧化现象，加入相对于药物的质量分数25%的维生素C后，12 h内稳定性良好；温度与湿度的变化对盐酸苄丝肼化学稳定性有影响。 结论 通过控制外部条件，有望改善盐酸苄丝肼的化学稳定性。

　　[关键词] 盐酸苄丝肼；高效液相色谱法；化学稳定性；影响因素

　　[中图分类号] R971.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）12（b）-0004-05

　　帕金森病（Parkinson's disease，PD）又称为震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病[1]。美国神经协会对各种抗PD药物进行评估，结果表明复方左旋多巴制剂（美多芭等）是所有PD药物治疗中最有效的药物[2-3]。但是该片剂使用方法繁琐，给药频率高，中老年患者的用药顺应性差，同时左旋多巴的吸收主要发生在胃和小肠近端（主要在十二指肠和空肠部位）[4]，普通左旋多巴片剂在胃内停留时间短，吸收量有限[5]，因此许多研究者都致力于复方左旋多巴缓释制剂的研究[6-9]。因此课题组结合前期研究结果[10-11]，尝试采用复合制剂技术将普通片研发成既可保证药物的疗效又能增加患者用药顺应性的微囊胃漂浮片[12-14]，以满足临床用药需求。该微囊胃漂浮片是由左旋多巴的微囊与盐酸苄丝肼的固体分散体作为中间体，与适宜辅料压制而成的片剂。

　　根据课题设计需要，制备的缓释制剂应满足12 h连续释放的要求，但是预试验结果表明盐酸苄丝肼在稀盐酸（9→1000 mL）中只能保证8 h内稳定。因此在进行苄丝固分体制备工艺筛选之前，先考察了盐酸苄丝肼稳定性及其影响因素，为后续盐酸苄丝肼固体分散体的处方筛选奠定实验基础。

　　1 仪器与试药

　　1.1 仪器

　　数显恒速搅拌器（上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司，S312-60型）；高效液相色谱仪（日本岛津，LC-20A型）；医药卫生真空干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司，DZF-6090型）；电子天平（北京赛多利斯天平有限公司，BS110S型）。

　　1.2 试药

　　盐酸苄丝肼（湖北中和化工，批号：100511）；盐酸苄丝肼对照品（Sigma-Aldrich，批号：SL09032）；抗坏血酸（上海山浦化工有限公司，批号：20100504）；无水乙醇（安徽安特生物化学有限公司，批号：0808073601）；聚维酮（PVP，新疆华世丹药业，批号：060614）；盐酸（乌鲁木齐天岳化学试剂有限公司，批号：070917）；氢氧化钠（天津市福晨化学试剂厂，批号：20090909）；司盘-80（天津市福晨化学试剂厂，批号：060907）。液状石蜡（天津市富宇精细化工有限公司，批号：090703）；乙酸乙酯（天津市福晨化学试剂厂，批号：20100705）；邻苯二甲酸二乙酯（天津市福晨化学试剂厂，批号：20101110）。十二烷基硫酸钠（上海市四赫维化工有限公司，批号：20080415）。

　　1.3 统计学方法

　　采用统计软件SPSS 17.0对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，其中一级动力学方程以lgC对t进行直线回归获得。以P < 0.05为差异有统计学意义。

　　2 方法与结果

　　2.1 固体分散体中盐酸苄丝肼的含量测定方法

　　2.1.1 测定波长的确定 以稀盐酸（9→1000 mL）为介质配制0.1 mg/mL的盐酸苄丝肼对照品溶液。精密量取盐酸苄丝肼对照品溶液3 mL置于10 mL量瓶中，加稀盐酸（9→1000 mL）至刻度，摇匀，在200～600 nm波长范围内扫描，结果显示该溶液在220 nm波长处有最大吸收。

　　2.1.2 色谱条件 色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：三氟乙酸-甲醇-水=1∶20∶1000；流速：0.5 mL/min；检测波长：220 nm；进样量：20 μL；柱温：30℃。在上述条件下，盐酸苄丝肼达到基线分离，分离度大于1.5，以盐酸苄丝肼峰计算柱效，其理论塔板数（n）均在5000以上，取阴性对照溶液进样，结果表明，阴性对照在主药峰位置处没有相应峰出现。阳性对照品、供试品和阴性样品的高效液相色谱图分别见图1。

　　2.1.3 线性关系考察 精密称取盐酸苄丝肼标准品0.0125 g，用稀盐酸（9→1000 mL）定容至50 mL容量瓶制成储备液，分别精密吸取储备液0.1、0.2、0.4、0.8、1.2、1.6、2.0、2.4 mL储备液置于10 mL量瓶中，稀盐酸（9→1000 mL）定容，摇匀。用高效液相色谱法于220 nm处测定各溶液的峰面积（A），以峰面积（A）对浓度（C）进行线性回归，盐酸苄丝肼回归方程为A = 1.139 89×10-5C+0.7215，r = 0.9996（n = 8），表明吸光度与浓度在2.448～58.752 μg/mL范围内线性关系良好。