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　　【摘要】:通过风险分析，确定了设备清洁验证的方法，包括清洁标记物和清洁溶剂的选择、清洁方法的选择、活性物质残留限度的确定、取样方式和采样点的确定、取样回收率的测定、清洁验证用分析方法验证以及持续检测，为药品生产企业的清洁验证提供了新方法和新思路。
　　【关键词】：药品；清洁;验证;风险分析
　　0引言
　　设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，并达到可接受的残留限度。设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案的科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。
　　1清洁标记物和清洁溶剂的选择
　　1.1根据风险分析确定清洁标记物
　　设备清洁的目的是清除残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，并达到可接受的残留限度。基于此，可以从残留物的清洁难易程度、毒性大小进行风险评估。其中，清洁难易程度通常取决于每个品种活性成分的理化性质等信息，如溶解度、黏度、吸附性、活性成分的浓度、生产批量、辅料对清洗效果的影响等。
　　因此，从风险评估的角度考虑，清洁标记物应该是在同种清洁方法、同种清洁剂的情况下，最难清洁的毒性最大的产品。
　　1.2根据风险分析选择清洁溶剂
　　设备清洁的目的是清除残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，并达到可接受的残留限度。基于此，清洁剂的选择要考虑在清除残留的同时，不能引入新的有毒物质，因此，清洁剂首先要能溶解清洁标记物，其次要有明确的组成，低毒、易除去，还要有监控清洁剂本身的方法。
　　对于在水中有一定溶解度的产品，清洁剂应尽量选择水、热水、碱性或酸性水；对于不溶水、极性小的产品，清洁剂首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。但需要注意的是，车间要有防爆和防污染的直排设施。另外，一、二级溶剂，如乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。
　　2清洗方法的选择
　　设备清洁的目的是清除残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，并达到可接受的残留限度。基于此，药品专用设备不存在上批产品对下批产品的残留污染问题，通常不需要做残留验证，只需做微生物的清洁验证。而对于共用设备，则必须做残留验证。
　　根据设备材质、结构、几何形状等特点，可分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，则只能用冲洗法清洁。
　　冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。
　　3活性物质残留限度的确定
　　通常有4种方法来确定活性物质的残留限度：
　　(1)目测检查，每次清洁必须先目测检查合格，否则其他的判定标准一定会失败；
　　(2)以日剂量的0.1%为考核指标；
　　(3)以残留物浓度限度10mg/kg为考核指标。其中，方法2和方法3都涉及到设备表面接触面
　　积的计算，通常可以以单个设备计算活性物质的残留限度，也可以以整条生产线一起计算活性物质的残留限度，由于整条生产线设备的总面积远大于单个设备的面积，也就是限度要小于单个设备的计算限度，相当于降低了污染的风险，因此，可以采用整条生产线的设备计算的限度代替单个设备的限度，作为统一的接受标准。
　　通常方法2和方法3计算的结果是不同的，有时方法2的限度更低，有时方法3的限度更低，因此，简单地采用方法2或方法3作为活性物质残留限度的计算是不合适的，最好两种方法分别计算，取限度最小者，则是风险最小的。
　　第4种方法是针对特殊产品而言的，如高毒性、高致敏性的产品，方法2和方法3己经不再适用，由于很低的残留都可能导致过敏反应等，因此，应选择最低检测限度作为标准。
　　4根据风险分析确定取样方式和采样点4.1取样方式的确定