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　　3 讨论

　　肿瘤是危害人类健康的主要疾病，正日益受到人们关注。世界各国均对该类疾病的防治与研究进行了大量颇有成效的工作，取得显著进展。在临床上一般采用手术疗法、化学疗法和放射疗法治疗，但是到目前为止还没有一种方法可以彻底根治肿瘤。在针对肿瘤的致病机制和治疗研究中，S180瘤细胞株是常用的研究模型。许多研究表明，S180的致瘤性有时会消失，但是具体原因还不得而知[6]。环磷酰胺在体内氧化生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide），是通过肝细胞色素P450而完成的，磷酰胺氮芥（phosphamide mustard）从肿瘤细胞内被分解出来再与细胞的DNA发生烷化作用，形成交叉联结，从而抑制肿瘤细胞的生长繁殖[7]。因此，其常被用于肿瘤研究中的阳性对照。

　　肿瘤的生长和转移是一个多步骤的复杂过程，其中涉及了大量的信号转导和凋亡基因。众所周知，迄今发现与人类肿瘤相关性最高最经典的基因是P53，亦称为抑癌基因[8]，是人体的抑癌基因。经研究发现，在近50%的肿瘤患者当中存有P53基因缺失或突变[9]，P53基因的失活对肿瘤形成起重要作用[10-12]，而位于P53基因下游的细胞周期素依赖性激酶抑制因子是P21基因。因P21和P53可以共同构成细胞周期G1检查站，DNA损伤后不经过修复则无法通过，所以减少了受损DNA的复制和积累，从而发挥其抑癌作用，说明正是通过P53-P21这条经典的信号通路而实现的。此外，Bcl-2基因（即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因）是一种原癌基因，它具有抑制凋亡的作用，其调控细胞凋亡的功能主要是通过自身二聚体或与Bax等蛋白形成异二聚体来发挥，而促凋亡的功能可以通过Bax-Bcl-2异二聚体抵消Bcl-2-Bcl-2同二聚体的抑凋亡作用来发挥[13]。研究还发现在线粒体细胞色素C释放的上游发挥其抗凋亡作用[14-15]的方法还可以通过阻止caspase的活化，如caspase-2等等。本研究显示，S180瘤株可能通过抑制P53及P21基因的表达而达到致瘤的目的。除此之外，对于S180致瘤性消失原理，也需要进行深入研究。

　　总之，本研究结果表明，S180瘤株在小鼠动物模型体内荷瘤作用稳定，实验重复性和致瘤率均可达到98%以上，明确了致瘤作用是通过降低抑癌基因P53和降低P21基因的表达，该肿瘤相关分子机制的研究发现，亦为环磷酰胺抗肿瘤动物模型作为阳性药物对照奠定了重要的理论依据。

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